精誠醫學情報中心通訊 第10期

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發表時間:2019-09-05 14:18

藥物警戒系列

第3篇:關于《E2F研發期間安全性更新報告》要點的解讀

1、概述

近年來,隨著醫藥工業整體水平的進步和政策環境的改善,國內制藥企業對于創新藥的研發熱情持續升溫【1】。在獲得機遇的同時,也必然面臨挑戰。

為了在研究藥物的臨床研發過程中對受試者的風險進行持續評估,進行定期安全性信息分析非常關鍵。向監管機構和其他相關方(如倫理委員會)定期報告分析結果、研究藥物的安全性,以及針對安全性問題提出或采取的解決措施也非常重要【2】。所以為了統一報告標準,提高一致性和效率,ICH發布了《E2F 研發期間安全性更新報告》指導原則。

我國加入ICH之后,對于醫藥研發各個階段,提出了更嚴和更高的與國際水平接軌的要求。2018年7月公布的關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告中規定,申請人在獲得首次臨床試驗許可后,應定期向藥審中心提供藥物研發期間安全性更新報告(DSUR)。

2、DSUR的目的

DSUR的主要目的是:對報告周期內收集到的與在研藥物(無論上市與否)相關的安全性信息進行全面深入的年度回顧和評估。
通過以下方面完成:

1、檢查申辦者在報告期間獲得的信息與該研發藥物之前的安全方面信息是否一致;

2、描述新的可能對臨床試驗受試者的保護造成影響的安全性問題;

3、總結當前對已確認的和潛在的風險的認識和處理;

4、臨床研究/項目的進展狀況和研究結果進行更新【2】。

總之一句話,DSUR的實質就是對研發期間的藥物安全性數據進行回顧,然后總結出藥物安全性信息。須注意的是DSUR應簡明扼要,并且提供的信息應使監管機構確信申辦者對研究藥物的安全性進行了充分的監測和評估【2】。但不應該通過DSUR報告進行初始的新的重要安全信息,也不應通過DSUR進行新的安全問題的檢出。

3、DSUR的范圍

DSUR主要關注在研藥物(無論是上市與否)的干預性臨床試驗(以下簡稱為“臨床試驗”)中的數據和發現【2】。由于獲得上市批準后通常還會繼續進行臨床研發,因此DSUR中也應該包含上市后研究中的相關信息【2】。DSUR應側重于研究藥物,只有當對照藥物與臨床試驗受試者的安全相關時,才需提供對照藥物的信息【2】。

DSUR應當提供報告周期內所有申辦者正在實施或已完成的其他研究的安全性信息,其中包括:

1)使用研究藥物的臨床試驗(即,臨床藥理學、探索性及確證性試驗{X-XX期});

2)已批準適應癥的上市藥物進行的臨床試驗(即,治療作用研究 X期);

3)研究藥物的其他治療應用(例如:擴大使用項目,同情使用項目,特殊患者應用,單個患者IND和治療IND);

4)支持藥品生產工藝變更的臨床試驗。

DSUR還應包括與研究藥物安全性相關的其他重要結果,這些結果可以來自:

1)觀察性研究或流行病學研究;

2)非臨床研究(毒理和體外研究);

3)相關DSUR,如對研究藥物適用;

4)生產或微生物方面的變更;

5)最近發表的文獻研究;

6)結果表明缺乏療效,并可能由此對受試者的安全造成直接影響的臨床試驗(例如:若適應癥嚴重或危及生命,基礎病情出現惡化);

7)同類藥物的其他相關安全性發現;

8)共同開發方實施的臨床試驗(如果合同協議允許)【2】。

4、DSUR與定期安全性更新報告的關系

研發階段安全性更新報告(DSUR)是年度報告的一種標準格式,現已被美國、歐盟、日本等國家和地區的藥品審評部門廣泛接受。美國和歐盟監管機構認為每年遞交的DSUR可以滿足現有國家和地區的要求,并可取代現行的美國IND年度報告和歐盟年度安全性報告【2】。

如此就會出現DSUR與定期安全性更新報告(PSUR)在內容上的重復。但我們還是要注意到兩者的區別:

DSUR側重于研究藥物,既包括上市前的藥物,也包括上市后的、仍在進行臨床研發的藥物。PSUR則側重于全面了解經批準的藥品的安全性。

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DSUR需要通過CDE申請人之窗中的研發期間安全性相關報告遞交欄目進行提交【3】,而PSUR需通過國家藥品不良反應監測系統報告【4】。

DSUR和PSUR都應該是全面、獨立的,因為他們側重于不同的方面,有不同的周期和接收單位【2】。

5、DSUR撰寫中的常見問題

(1)已獲得批件,但試驗沒有啟動,沒有受試者入組時,是否需要撰寫DSUR?

答:若當地法律法規有明確要求,則應按照規定持續遞交DSUR【2】。舉例來講,在美國,即使在沒有正在進行的或計劃開展的臨床試驗時,申辦方仍保持IND處于開放(open)狀態,并持續遞交年度報告【2】。

(2)如何確認DIBD(國際研發誕生日)?

答:該日期是申辦者在全球任何國家首次獲得臨床試驗實施許可的日期【2】。如果首個臨床試驗實施的國家沒有正式許可流程,申辦者應指定一個適當的日期作為該試驗的開始日期【2】。

(3)DSUR的報告周期如何確定?

答:首先確認DIBD,起始日為DIBD的月和日。DSUR的數據鎖定日應該是該DSUR一年報告周期的最后一天【2】。如果申辦者要求,DSUR的數據鎖定日可以指定為DIBD月份前一個月的最后一天【2】。

舉例:1st January 2009 – 31st December 2009

           April 17,2010 – April 16,2011

(4)如果在報告周期內修訂了IB,但尚未提交相關部門,在撰寫DSUR時應以哪版IB作為安全性參考信息?

答:如果在報告周期內修訂了IB,應仍以已批準的最新版本的IB為作為安全性參考信息。同時申辦者應在DSUR的附件中提供一份最新修訂版的IB副本【2】。

6、結束語

撰寫DSUR是檢測申辦者PV體系的試金石,撰寫過程中的難點反映了PV體系中的薄弱環節,申辦者應根據公司的實際情況,制定合適的SOP,并詳細描述各參與人員的職責,最后實事求是呈現數據和風險,并制定相應的行動措施。

參考文獻:

【1】CDE:探討我國藥物臨床試驗監督和管理的方法   中國新藥雜志2017年第26卷第18期

【2】E2F: 人用藥品注冊技術要求國際協調會ICH三方協調指導原則:研發期間安全性更新報告(中文版:征求意見稿)

【3】CDE關于藥品審評中心網站開通“研發期間安全性相關報告遞交”欄目的通知

【4】原國家食品藥品監督管理局2012年9月6號發布的《藥品定期安全性更新報告撰寫規范》

編輯范婷婷、許慧、景成、劉素平、趙倩南、李潔云、王瀚輝

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